毒品成瘾与脑纹状体神经关联
来源: 毒品检测网   发布时间: 2019-12-16 00:51   86 次浏览   大小:  16px  14px  12px
除了众所周知的多巴胺和吸毒成瘾有着直接的关系,本文介绍了脑纹状体与成瘾之间的关联。

脑纹状体

药物成瘾特别是心瘾被认为是极易复发性的脑疾病,一般认为成瘾形成是由奖赏效应引起的神经适应所致,并认为在此过程中多巴胺神经系统被成瘾物质所控制。构成奖赏效应的神经环路分布在多个区域,包括基底神经节(纹状体)、边缘系统杏仁核(BLA)和海马]和前额叶皮质(PFc),在这些区域中,纹状体是最重要的相关信号接受区域,在奖赏效应相关学习和成瘾行为中起关键作用。研究表明,成瘾行为的获得和维持有可能是由纹状体回路中一系列分子和细胞适应性改变引起的。

 

纹状体由具有不同功能的亚区组成,可接受不同脑区的信号。在解剖学上,将纹状体分为前后、内外侧、背腹侧等部位,通过研究不同部位纹状体的功能,以进一步了解纹状体在学习记忆和成瘾形成过程中的生物学意义。在啮齿类动物中,背侧纹状体和背外侧纹状体分别从边缘和感觉运动皮层接收兴奋性信号,而中间区域可以被来自相关皮层神经元轴突的信号激活。纹状体的腹侧区包括伏隔核(NAc),是由核和壳组成。NAc受基底外侧BLA、海马和内侧PFc的支配。纹状体接受来自于富含多巴胺能神经细胞的中脑神经系统的支配,被认为是多个皮质和中脑神经信号的汇聚区域,其中NAc接收来自于腹侧被盖区域(vTA)的多巴胺能神经信号的输入,背侧纹状体主要接收来自黑质致密部位(SNPc)的多巴胺能神经信号输入。已经有研究描述了在纹状体中各种神经环路的整合:内侧纹状体与高级认知功能相关的皮层(如前额叶)形成联合环路,外侧纹状体与感觉运动皮层形成感觉运动环路。因此,纹状体具有激活和整合各类神经信号的功能,每个信号通路的作用均将能够帮助研究者更好地理解成瘾行为。

 

除了纹状体的连接结构外,其神经元群体的独特组成也值得研究。纹状体神经元主要包括GABA能中等多棘神经元(MSNS)和少量其他类型的中间神经元,其中间神经元群包括小白蛋白阳性的快速跳跃中间神经元、低阈值放电的生长抑素阳性中间神经元和紧张性活跃的胆碱能中间神经元(cHiNS)。根据其受体表达的差异以及神经投射通路的不同,MSNS被分为2个亚型,即表达1型多巴胺受体(D1R)的MSNS和表达2型多巴胺受体(D2R)的MSNS。尽管已经明确知道不同信号通路所导致的突触重塑在成瘾行为形成中起关键作用,但尚不清楚哪些纹状体回路调节特定成瘾行为形成。

 

随着一些新兴的研究方法如光遗传技术和化学遗传技术的应用,加深了对成瘾相关的纹状体回路的理解。在成瘾行为中发挥不同作用的脑区以及相关回路的研究已经展开。根据对最近研究对纹状体回路中的输入和输出的特异性调节通路进行总结,为未来的研究提供理论基础。

 

释放到靶向大脑区域的多巴胺通过重塑和调控神经回路形成成瘾行为。大脑中的多巴胺能神经元大部分位于vTA和SNPc区,分别投射到腹侧纹状体和背侧纹状体。包括可卡因和安非他命在内的精神兴奋剂,可通过阻断轴突末端多巴胺的再摄取,提高靶向脑区的多巴胺含量。研究发现,单次或多次接触成瘾性药物会导致长期的突触可塑性异常,并持续数月。以上研究结果支持成瘾性药物影响多巴胺神经通路,并能导致突触传递的长期重构这一观点。

 

中脑vTA区域多巴胺能神经元兴奋性信号输入的增加可导致中脑边缘通路的高度激活,以及成瘾状态的形成。近年来,在光遗传技术和化学遗传技术等新技术的支持下,通过模仿多巴胺能神经元的活性,证实多巴胺在药物成瘾过程中发挥重要作用,如奖励寻求行为、奖赏学习行为、条件位置偏爱(cPP)形成均与脑内多巴胺水平的升高有关。中脑纹状体多巴胺能神经通路的激活可影响多巴胺神经元诱导的可塑性,这对于药物成瘾的形成和维持是至关重要的。

 

vTA区除多巴胺能神经元外也包含部分GABA能神经元,这2种神经元可同时发出信号广泛投射到NAc和PFc等边缘系统。然而,vTA区域的GABA能神经元如何远距离抑制信号传递及信号通路、调节药物寻求行为的机制尚不明确。vTA区的主要传出纤维在NAc区域与GABA能神经元(包括胞体和近端树突)形成突触联系,NAc接收的自vTA的多巴胺能及GABA能神经信号在突触传递过程中起长时程抑制作用,而这种长时程抑制在断药后会被阻断。另外,NAc中还存在少量cHiNS,cHiNS可表达D2RS,并且cHiNS的激活可调整多巴胺的自发性释放,其生理作用可能与用药动机和用药情绪有关。目前尚不清楚胆碱能神经元是否参与成瘾行为的形成,假如胆碱能神经元也参与了成瘾,那么是如何参与的是值得探讨的重要科学问题。

 

大量研究表明,在生理功能方面,皮质-纹状体通路是皮质-纹状体-丘脑回路的一部分,该通路的生理作用与认知功能是密切相关的。具体而言,PFc通过对药物成瘾机体所表现出的个体反应信息进行整合与加工,随后调整目标指向性行为。纹状体接收PFc发出的神经信号,这可能与习惯学习行为有关。研究证实持续戒断后,在有复吸倾向的小鼠内侧PFc-纹状体回路的突触增强,表明内侧PFc-纹状体通路参与诱导药物复吸行为。内侧PFc分为前边缘皮质(PRL)和边缘下皮质(iL),分别投射到NAc的核和壳。推测PRL和iL在药物成瘾过程中表现出相反的作用,尤其是在药物成瘾期和之后发生环境突变时更为明显。有研究显示PRL的失活可阻止药物寻求记忆恢复,而iL的失活有助于以上过程,这也支持了上述推测。但另有研究指出内侧PFc在药物渴求形成中发挥了重要作用。因此,皮质纹状体通路如何控制和塑造目标指向性行为的学习和表达,导致不同时期的药物寻求行为的相关机制亟待阐明。

 

成瘾药物或精神兴奋剂可调节情绪状态,兴奋性药物的使用还可加快成瘾行为的进展与强化。BLA在情绪学习和记忆中起关键作用,也可能参与成瘾行为的形成。BLA神经元主要投射到NAc,通过阻断信号传递研究可证明该信号通路的功能作用。BLA神经元中90%是谷氨酸能神经元,根据光遗传学技术显示BLA到NAc的谷氨酸能投射可促进奖赏行为,而BLA或NAc的选择性损伤则会导致药物寻求行为受损。最近研究发现BLA-NAc通路可介导双向(正面和负面)行为,对情绪行为的控制至关重要,光刺激可通过促进D1R型MSNS表达激活该信号通路。实验证明,BLA投射到NAc的神经信号可诱导NAc的阳性强化。该结果与其他研究结果一致,即在反复用药后,BLA-纹状体回路会选择性上调NAc区域,促使MSNS表达D1R。此外,BLA-NAc回路中突触的改变可通过沉默突触的成熟和募集钙渗透性AMPA受体调控运动敏化(即随着反复、间断给予成瘾性药物而出现的行为反应增强)、cPP表达以及渴求行为和突触长时程增强。HM4Di属于诱导神经元沉默的受体,介导BLA-纹状体回路中Gi/O信号转导,可以减弱药物的运动敏化,但不影响基础运动。促肾上腺皮质激素释放激素依赖的BLA-NAc回路在调节奖赏和动机行为中有多重的、复杂的潜在作用。

 

海马作为大脑边缘系统的一部分,是学习和记忆的关键脑区。海马结构复杂,不同的分区具有不同的功能,根据解剖位置将海马分为3个区域:背侧海马、中间海马和腹侧海马。海马发出的兴奋性谷氨酸能神经元信号直接投射到BLA、前额叶皮层和NAc;此外,NAc谷氨酸能神经元信号输入的另一个主要来源是腹侧海马(vHPc),尤其是内侧壳]。研究表明,vHPc神经元可以激活NAc中的MSNS,并且信号主要输入到D1R型MSNS上。在反复非偶然注射可卡因后,D1R-MSNS和D2R-MSNS中兴奋性电流幅度偏差被消除,表明vHPc-NAc通路受可卡因暴露的影响,介导药物诱导的突触可塑性。突触可塑性的变化区域主要发生在海马cA1区和NAc的壳部,其变化在形态上表现为树突棘密度和树突分枝的增加,在功能上表象为突触的长时程增强和长时程抑制。此外,vHPc-NAc神经回路可诱导对可卡因长期记忆的主动遗忘,在此回路中D1R型MSNS起主要作用。研究表明,海马背侧下层病变导致活动过度,海马腹侧下层病变会减少安非他命等精神兴奋剂引起的运动反应,并妨碍可卡因自我给药行为的形成,并且vHPc-纹状体通路在药物暴露后活动增。因此,来自海马输入NAc尤其是壳的信号,将高度参与精神运动兴奋剂效应的形成和环境信息的处理。

 

如上所述,GABA能MSNS基于投射目标可分成直接或间接通路:直接通路包含表达D1R的MSNS,其直接投射到基底神经节输出核,如黑质或丘脑底核;间接通路由表达D2R的MSNS组成,其投射到其他基底神经核,支配输出核,如苍白球外侧。D1R是GS化酶,使其水平提高;D2R是Gi/A蛋白偶联受体,激活腺苷酸环化酶,使其水平降低。背侧纹状体中D1R-MSNS可抑制其投射区域中GABA的释放,使该投射区域神经元放电增加,大脑相应区域反应增强,使安非他命等药物暴露后运动敏化的可能性增高;而D2R-MSNS发出至苍白球外侧部的抑制性神经元信号,可增强抑制性神经元的活动,导致其投射区域神经元放电减少,大脑相应区域活动减少,使安非他命暴露后运动敏化的可能性降低。此外,背侧纹状体D1R-MSNS可能参与强化行为和位置偏好行为的获得,而D2R-MSNS在位置厌恶行为形成中起关键作用。

 

已有研究表明,D1R的表达在可卡因自我给药行为的形成中发挥重要作用,相反D2R的表达为非必需的,且纹状体D2R-MSNS的激活会抑制动物的药物致运动敏化过程。此外,纹状体中表达D2R的MSNS的失活可导致动物对苯丙胺条件位置偏好的增强,表明NAc中表达D2R的MSNS在成瘾行为中起抑制作用。综上所述,纹状体中不同亚型的投射神经元分别表达D1R和D2R,D1R和D2R水平的动态平衡调控成瘾行为的形成。然而,最终确定每种MSNS在成瘾行为形成过程中所起的作用,仍然是一项难题。

 

腹侧苍白球(vP)受NAc的D1R-MSNS和D2R-MSNS的轴突支配,而NAc对药物强化效应的调节信息是通过vP等输出核团表达和传递的。应用光遗传学技术对直接通路进行研究,发现可卡因诱导的NAc-vP突触具有可塑性,这表明由D1R-MSNS组成的附属NAc-vP通路是形成运动敏化和维持可卡因寻求行为所必需的。与光遗传技术研究结果一致的是,被GS偶联受体激活的D2R-MSNS的标记物腺苷A2A受体可以阻断包括安非他命在内的精神兴奋剂所引起的运动敏化。因此,D2R-MSNS的激活可能会导致NAc的D1R-MSNS横向抑制,从而抑制与奖励有关的行为,但可卡因暴露会抑制上述横向抑制,促进运动敏化。

 

对药物成瘾相关神经环路的特异性进行研究,其目的是阐明成瘾机制,并为药物成瘾提供有效的干预治疗。大量相关研究显示,纹状体是药物成瘾的关键脑区,纹状体相关回路在成瘾行为形成过程中发挥重要作用,并参与药物成瘾的从初始暴露到复吸的所有阶段。纹状体神经环路选择性的激活、失活或极化、去极化先于成瘾行为的形成,证实了单个回路对成瘾行为的影响。在暴露于精神兴奋药物后,来自vHPc和BLA的信号可输入纹状体,通过直接和间接信号通路,上调纹状体多巴胺水平,控制机体的活动,且此途径在成瘾性药物复吸的学习和记忆中也是必需的。此外,戒断后药物复吸主要涉及PFc,其投射到腹侧纹状体,参与形成渴求或强迫性用药行为。在与成瘾行为形成有关的纹状体回路中,iL-NAc壳和纹状体D2R-MSN间接通路的激活有助于抑制成瘾行为的形成。大量研究证实,纹状体间接通路存在自我保护机制,其突触传递的选择性恢复可使神经环路功能恢复正常,改善动物的成瘾行为。因此,对成瘾过程每一个步骤中的神经环路进行特异性调整,实施有效的干预治疗,将为未来改善甚至治愈成瘾行为提供可行的解决方案。

 

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