谷氨酸受体在毒品成瘾中的作用
来源: 毒品检测网   发布时间: 2019-09-21 21:27   34 次浏览   大小:  16px  14px  12px
谷氨酸受体是在前边缘皮质中,它是一种神经递质,对吸毒人员的成瘾机制起着作用。

前边缘皮质

药物成瘾是指重复使用某种药物后的依赖状态,表现为强制寻求和使用药物、对用药物使用失去控制等。患者使用成瘾性药物之后,药物透过血脑屏障直接作用于大脑,导致中枢神经系统的一系列结构和功能发生改变,并进一步引发患者寻药和用药行为,最终导致成瘾。药物成瘾对个人的身心健康及社会功能造成了显著的影响。根据“2017年中国毒品形势报告”,全国登记吸毒人口总数达到255.3万人,尽管治理毒品滥用取得一定成效,但毒品滥用问题总体仍呈蔓延之势。

 

阿片类药物是从罂粟中提取的一种生物碱,能与中枢特异性受体相互作用而起到缓减疼痛的作用,因此在临床镇痛上广泛使用。但阿片类药物一旦滥用,就会导致成瘾,目前,阿片类药物成瘾成为一种全球公共卫生危机。对于阿片类药物成瘾的治疗现阶段的主流方法为药物替代疗法(如美沙酮等),但其无法解决患者的心理渴求同时也存在着一定的副作用。非药物治疗如认知行为疗法,经颅磁刺激等仍处于探索阶段。因此,进一步了解阿片类药物成瘾的相关机制以找到安全有效的治疗方法具有重要意义。

 

药物成瘾的持久性以及高复吸率被认为与药物相关线索记忆密切相关,成瘾记忆的唤起将会驱使患者产生强迫性觅药行为,因此,进一步明确成瘾相关记忆形成的机制是治疗药物成瘾并预防复吸的重要一环。前边缘皮质是与记忆的提取与再巩固密切相关的脑区,同时也参与了犒赏相关记忆的形成,其在药物成瘾中的作用也日益受到研究者的关注。近年来的许多研究表明,前边缘皮质中的谷氨酸受体在阿片类药物成瘾过程中起着重要作用,深入研究其作用机制或许能够为阿片类药物成瘾的治疗提供新的靶点。

 

阿片类药物成瘾的机制近年来取得了较多进展但其具体机制仍不十分明确。阿片类药物进入人体后首先作用于阿片受体,其主要分为3类,mu受体(MOR),delta(DOR)受体和Kappa受体(KOR),MOR的主要作用为用药时的奖赏效应,而KOR则与戒断期的焦虑和恶劣心境相关,与之相对的是DOR具有减缓戒断期焦虑的作用。以前的经典理论认为,被盖腹侧区(VTA)中的多巴胺能神经元向伏隔核(NAc)的投射在阿片类药物成瘾中发挥了重要作用,阿片类药物在VTA中的GABA能神经元上激活MOR,降低对多巴胺神经元的抑制,导致多巴胺释放增加介导了犒赏效应的产生。并且,在阿片类药物作用于人体后发生着基因表达的适应性改变,cAMP反应元件结合蛋白(CREB)被认为与药物成瘾密切相关,敲除小鼠大脑的CREB基因导致戒断期的焦虑样行为显著增强。

 

吗啡给药后也被证实会降低伏隔核内的CREB表达。此外,神经免疫机制在成瘾过程中发挥着重要作用,研究表明,抑制VTA中TLR4/STAT3信号通路可以抑制吗啡诱导的条件性位置偏爱的获得和维持,证实了神经免疫在成瘾相关过程中的作用。突触可塑性改变也是成瘾相关症状的重要介质,研究表明阿片类药物可以改变NAc中与突触可塑性改变密切相关的蛋白的基因表达如细胞骨架、神经传递相关蛋白等。综上,阿片类药物成瘾是一种涉及众多生理过程、机制复杂的慢性脑病,其具体的病理生理机制仍待进一步的探究。而近年来的众多研究显示,前边缘皮质额谷氨酸受体在成瘾过程中发挥着重要作用,阻断AMPA/NMDA受体可以阻断强迫性觅药行为,这一发现进一步补充了阿片类药物成瘾的作用机制,或许将为阿片类药物成瘾的治疗提供新的靶点。

 

谷氨酸是中枢神经系统的重要兴奋性神经递质,介导兴奋性神经元信号传导,通过与谷氨酸受体结合发挥其生物学效应。谷氨酸受体可分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。目前已知三种类型的离子型谷氨酸受体,分别为:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体;α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑(AMPA)受体和红藻氨酸(KA)受体,通过调控细胞膜上的离子通道增加阳离子通量进而增强神经细胞的兴奋性而发挥其生理效应。代谢型谷氨酸受体可分为mGLUR1-8八种亚型,其代谢改变是由G蛋白耦联所引起第二信使的改变进而发挥其生理学效应。

 

谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质,其受体在学习记忆、认知、突触重塑等过程起着重要作用。例如,NMDA受体介导的病理性水平Ca+内流导致了突触功能的丧失以及神经元细胞的死亡,介导了阿尔茨海默症患者的记忆以及认知功能改变,也因此体现了NMDA受体拮抗剂美金刚在治疗阿尔茨海默症的合理性。临床研究发现,精神分裂症患者的脑脊液检查中谷氨酸的富集浓度显著减低,提示谷氨酸系统在精神分裂症中的潜在意义,在其后的大量药理、脑成像、基因、尸检等众多研究都进一步为谷氨酸系统在精神分裂症中的重要性提供了新的证据。NMDA受体是联想性学习突触模型的基础,而药物成瘾被认为是一种与学习记忆密切相关的神经系统疾病。应用NMDA受体阻断剂CPP可以阻断可卡因介导的条件位置偏爱的获得,证实了NMDA受体在可卡因成瘾中的作用。在阿片类药物成瘾研究中发现,侧脑室注射NMDA受体的竞争性拮抗剂AP-5,可以阻断阿片类药物引起的戒断症状。由此可见,谷氨酸受体在多种神经系统疾病中发挥着重要作用,深入探讨谷氨酸受体在阿片类药物成瘾中的机制不仅能够进一步揭示药物成瘾的病理生理机制,也可以进一步了解谷氨酸系统在神经系统中的作用。

 

内侧前额叶皮质位于前额叶内侧壁,是中脑边缘系统的重要组成部分。接收来自腹侧被盖区A10组以及不同边缘和感觉区(包括杏仁核和海马)的纤维的多巴胺能输入。前边缘皮质为位于内侧前额叶皮质的腹侧区域,具有独特的细胞结构、树突网络和神经连接,在情绪处理、学习和记忆、有目的运动的组织和计划等多种高级脑加工中起着重要作用。损毁前边缘皮质会影响大鼠在T型迷宫变化测试中的表现。有学者运用大鼠嗅觉—奖赏实验证实,若训练后立即在前边缘皮质局部微量注射毒蕈碱受体拮抗剂东莨胆碱,24小时后行为学测试发现,与对照组相比实验组大鼠出现显著的记忆减退。表现为选择错误以及选择时间延长,而在训练后1小时则不出现明显的记忆减退,证实了前边缘皮质中的毒蕈碱受体在大鼠早期记忆的储存发挥着重要作用。

 

在恐惧情绪记忆模型中,运用钠离子通道阻滞剂灭活前边缘皮质可以阻断声音及情景匹配的冰冻反应的表达,但对其获得以及先天恐惧不产生影响。前边缘皮质中含有大量表达小清蛋白的锥体神经元,NRG1通过ErbB4受体调节椎体神经元的活性。实验证实,ErbB4缺陷小鼠的声音关联恐惧反应受到影响,并且过表达ErbB4可以使ErbB4小鼠重新获得恐惧反应的表达,证明其受大鼠的恐惧记忆受到NRG1/ErbB4信号通路的调控。在前边缘皮质中过表达B淋巴细胞肿瘤相关蛋白X抑制因子(BI-1)可以使得嗅球切除大鼠矿场实验中的过度运动和强迫游泳实验漂浮时间均减少,并使糖水摄取实验的糖水摄取量增加,证明前边缘皮质中的BI-1表达可能具有抗抑郁功能。

 

前边缘皮质在焦虑中也可能发挥作用,阻断前边缘皮质中的五羟色胺受体1A亚型可以阻断大鼠的焦虑样行为。在认知方面,前边缘皮质是大脑最高等级皮质的组成部分之一,在决策和适应方面发挥着重要作用。研究证实在前边缘皮质予以电刺激会降低操作性条件反射的表现。之后有学者进一步证明在操作性条件反射进程中在前边缘皮质中能记录到一种特殊的局部场电位—θ到β/γ的波形转变模式,而扰乱此种模式可以影响大鼠在操作性条件反射时任务的正确执行,而不影其运动功能。由此说明前边缘皮质具有产生应对环境约束的特殊脑电活动的能力,进一步证实了前边缘皮质在认知方面的重要功能。综上,前边缘皮质作用于多种脑的高级功能,其在成瘾这一涉及犒赏、记忆、情绪、动机等多过程的慢性脑病中的作用机制必然很复杂。

 

前边缘皮质与多种成瘾药物及自然奖赏过程密切相关。损毁或药理性的失活前边缘皮质可以显著影响可卡因成瘾相关行为,降低大鼠的觅药行为及条件性位置偏爱的获得,在维持期失活前边缘皮质可以减低觅药行为。在酒精成瘾方面,暴露于酒精成瘾相关线索时与非成瘾相关线索对比,前边缘皮质中的C-fos蛋白表达显著增加。前边缘皮质在自然奖赏中尤其是食物相关奖赏中起到重要作用,降低前边缘皮质的活性可以减少大鼠在蔗糖摄食中的按压杠杆次数。在阿片类药物成瘾过程中,前边缘皮质同样发挥着重要作用。阻断前边缘皮质中的多巴胺受体1(D1受体)可以明显降低自身给药模型中大鼠在声音或场景刺激下或预先予以海洛因诱发的觅药行为,证实了前边缘皮质中的多巴胺受体参与到海洛因成瘾中。

 

为了进一步解释前边缘皮质影响阿片类药物成瘾的作用机制,前边缘皮质中的谷氨酸受体在阿片类药物成瘾中扮演的角色日益受到学者的重视。有研究表明,在前边缘皮质中局部注射NMDA受体阻断剂显著增强了大鼠注射吗啡所致的奖赏效应,并且这种效应会在共同使用多巴胺受体阻滞剂时受到影响,此外,药理性的抑制杏仁核的活性同样可以逆转这种效应,证实了前边缘皮质中的NMDA受体的活性对阿片类药物所致奖赏效应的影响以及其与中脑边缘多巴胺能系统的潜在关联。为了进一步证实前边缘皮质中NMDA受体与皮质下边缘系统多巴胺能神经元之间的关系,Huibingtan等人应用条件性位偏爱模型证实,阻断前边缘皮质的NMDA受体可以增强阿片类药物的奖赏效应,活体电生理结果显示阻断前边缘皮质中的NMDA受体会减弱VTA中非多巴胺能神经元的自发活动,而记的多巴胺能神经元的神经元电活动频率显著增强。

 

这进一步说明了前边缘皮质中谷氨酸受体在中脑边缘多巴胺系统的具体作用。在前边缘皮质中注射AMPA受体阻滞剂同样具有增强吗啡奖赏效应的效果,与NMDA受体类似,这一现象在同时应用多巴胺受体阻滞剂时得到逆转,证实了在吗啡成瘾过程中前边缘皮质谷氨酸与多巴胺能系统的密切联系。在大鼠的自身给药模型中,阻断前边缘皮质中NMDA/AMPA受体均能显著减低大鼠的按压杠杆次数,证实前边缘皮质中的谷氨酸受体在强迫觅药过程中发挥着重要作用。在分子机制方面,运用高效液相色谱探究自身给药模型大鼠11日训练后前边缘皮质中兴奋性氨基酸和甘氨酸的水平发现,吗啡会导致前边缘皮质中兴奋性氨基酸的大量富集,而特意性阻断NMDA受体可以显著减少谷氨酸和天冬氨酸的富集,阻断AMPA受体同样地减少了兴奋性氨基酸的富集,证明前边缘皮质中的兴奋性氨基酸转运很可能成为治疗成瘾的潜在靶点之一。

 

综上所诉,阻断前边缘皮质中的谷氨酸受体可以增加阿片类药物的奖赏效应,这一效应通过激活皮质下边缘系统的多巴胺能系统产生;同时,阻断前边缘皮质中的谷氨酸受体可以减少大鼠的觅药行为。

 

阿片类药物是临床上广泛使用的镇痛剂,但其成瘾性及戒断效应一直是难以解决的问题。众多研究已证实了前边缘皮质中的谷氨酸受体在阿片类药物成瘾中具有重要地位,但其具体机制和临床的使用仍需不断地探究。进一步研究前边缘皮中的谷氨酸受体在阿片类药物成瘾中的作用将有助于更进一步理解药物成瘾的病理生理学机制,为药物成瘾的治疗提供新的靶点,同时也为临床镇痛药物的使用作出正确的指导。