甲卡西酮类毒品的危害和成瘾机制
来源: 毒品检测网   发布时间: 2019-07-06 00:47   258 次浏览   大小:  16px  14px  12px
甲卡西酮属于卡西酮类毒品,例如俗称的山西筋,诸如此类的不少,其危害对人体很大。

合成药物滥用

卡西酮是一种分离自阿拉伯茶(Cathaedulis或khat)中的天然生物碱,其分子结构及药理作用与苯丙胺类兴奋剂相似,可以产生欣快作用。合成卡西酮类(SyntheticCathinones)新型毒品是一类基于卡西酮结构开发的人工合成物,在苯环位碳原子上多一个酮基结构,属于新精神活性物质(NPS)中的一类。

 

合成卡西酮类外形通常为白色或棕色的粉末,与沐浴用盐十分接近,通常被毒贩以“浴盐(Bathsalt)”、“植物肥料(Plantfood)”或“清洗剂(Glasscleaner)”的名称在市场上销售。作为中枢神经系统兴奋剂,合成卡西酮类主要通过调节多巴胺、去甲肾上腺素或5-羟色胺的浓度,产生模拟传统毒品可卡因、苯丙胺或甲基苯丙胺的作用,引起易激惹、烦躁、类精神病样症状等一系列精神症状,同时伴有严重的神经系统、心血管系统及呼吸系统副作用。本文通过回顾合成卡西酮类的药理学研究进展,就其作用机制、行为药理学和临床表现进行综述。

 

合成卡西酮类物质也被称为卡西酮类策划药,是以卡西酮的化学结构为基础,通过化学修饰等手段合成各类具有相似或更强效应。这类物质的化学结构骨架与苯丙胺类药物类似,只是其结构式中的R1、R2、R3可以有多种变化:如R1可以是二氧亚甲基、氢、甲基、甲氧基、苯基等;R2可以是甲基、乙基、丙基等;R3可以是甲基、二甲基、乙基、吡啶基等。每一种新的变化或组合都可能合成新的卡西酮类策划药。

 

合成卡西酮类物质的分子结构式有一个手性碳原子,因此存在R和S异构体,且具有不同的生理活性。有研究表明S(-)卡西酮的作用效果要大于S(+)卡西酮。由于合成卡西酮类策划药分子结构中氨基碳链位连有酮基,导致其极性增大,通过血-脑屏障的能力比甲基苯丙胺弱。

 

合成卡西酮类新型毒品的主要药理作用靶点是中枢神经系统的单胺转运体。由于化学结构衍生物的不同,它们对三类单胺转运蛋白(多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素)的结合力及作用方式各不相同。根据对多巴胺和5-羟色胺转运体亲和力的大小,合成卡西酮类可被分为四大类:第一类是对多巴胺和5-羟色胺转运蛋白的受体亲和力相近,如4-甲基乙卡西酮(4-MEC);其次是对多巴胺转运体的亲和力稍强于5-羟色胺的代表物甲卡西酮(Methcathinone);第三类对多巴胺转运体的作用远大于对5-羟色胺转运体的作用,如亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)等;最后一类则是对5-羟色胺转运体的亲和力大于多巴胺,如Methedrone,butylone等。

 

Banano和Banks的研究发现取代基的空间构象(包括取代基空间体积和位阻)是影响卡西酮类药物作用于何种单胺类受体的主要因素:取代基越小,空间位阻越小,那么对多巴胺转运体越敏感;取代基越大,空间位阻越大,则对5-羟色胺转运体越敏感。

 

合成卡西酮类调控单胺类神经递质浓度的作用机制主要包括两方面:一是通过提高电压门控钙离子通道的兴奋性而增加多巴胺能神经元的兴奋性,增高动作电位幅度,持续刺激其释放含有单胺类神经递质的突触小泡由突触前膜进入突触间隙,即诱导了更多的突触小泡融合和多巴胺释放,增加了突触间隙内神经递质的含量,从而持续刺激下游神经元兴奋;二是通过抑制单胺类神经元的重摄取使得突触间隙内神经递质含量增高,持续刺激下游神经元,而上游神经元轴突末端出现神经递质枯竭的现象,该机制也被认为是大多数合成卡西酮类新型毒品的主要作用机制。例如,甲氧麻黄酮(4-MMC)可以显著提高伏隔核纹状体区域细胞外的多巴胺和5-羟色胺的浓度,体外实验表明其作用机制主要是通过抑制多巴胺转运蛋白再摄取导致细胞外多巴胺积聚。

 

该类物质在体内代谢过程复杂,主要代谢途径有伯胺氮去甲基化,酮基还原成羟基,苯环上甲基氧化成相应的醇或羧酸。Shimshoni等给予家猪口服3mg/kg的3-MMC,发现该物质的血浆浓度在5-10分钟后达到高峰,半衰期为0.8小时,生物利用度约为7%。Meyer等利用人肝微粒体研究发现细胞色素P450酶CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和CYP1A2都参与了合成卡西酮类的代谢。总体上关于合成卡西酮类的代谢动力学研究还很少,需要更多相关的实验数据。

 

作为新精神活性物质的一种,针对合成卡西酮类新型毒品的行为药理学研究主要集中于其对神经精神症状的影响,包括奖赏作用、成瘾性和行为敏化。

 

脑刺激奖赏(BSR)。又称为颅内自我刺激(ICSS),是一项研究药物对脑内奖赏系统效应的行为药理学技术,动物通过操作行为(压杆、转轮等)可以获得经由植入颅内与奖赏有关脑区的刺激电极产生的电脉冲刺激。通过调节实验参数(电脉冲强度)可以确定动物产生操作行为的最低电流强度,这一电流强度被称为“奖赏阈值(rewardthreshold)”。如果电流低于奖赏阈值,则动物不会产生操作行为;如果电流高于奖赏阈值则产生稳定的操作行为。在低频率电刺激下,成瘾性强的药物可以通过调节多巴胺加强ICSS引起的奖赏效应,药物降低自我刺激阈值与其滥用潜力之间具有很好的相关性;但在高频率电刺激下,药物通过调节5-羟色胺抑制了ICSS引起的奖赏效应,此时该实验与药物成瘾性的关联性较弱。

 

条件性位置偏爱(CPP)是一种在实验动物中检测药物奖赏效应的行为药理学实验方法。由于CPP操作简单便捷,适用于多种化合物奖赏效应的初步筛选。研究表明,大量具有强化效应的药物,特别是在动物自身给药实验中已获得阳性结果的药物,在CPP中也会产生阳性结果。笔者就曾利用CPP实验对新型合成卡西酮类药物4-甲基乙卡西酮(4-MEC)的奖赏作用进行研究,结果显示10mg/kg的4-MEC所诱发的CPP评分与1mg/kg的甲基苯丙胺引起的CPP评分并无统计学差异,10mg/kg的4-MEC具有与1mg/kg的甲基苯丙胺同等程度的奖赏效应,提示4-MEC具有潜在成瘾性。

 

Karlsson等也通过CPP实验对“浴盐”的主要成分mephedrone,methylone和MDPV的奖赏效应进行了评估,研究结果显示三者都可以引起明显的CPP反应并呈现剂量依赖性,此外,MDPV在5mg/kg和10mg/kg剂量下相较于同等剂量的安非他命(amphetamine)显示出了更强的CPP奖赏效应。这些实验结果都提示对于合成卡西酮类新型毒品药理研究的迫切性和必要性。

 

药物成瘾是一个慢性、长期的现象,反复使用某种药物后,其药理学效应可能有三种结果:无显著变化、耐受或敏化。行为敏化(behavioralsensitization)是指反复、间断应用某些依赖性药物(如吗啡、可卡因、苯丙胺、尼古丁、酒精等)后,动物对依赖性药物的行为效应进行性增强,具体表现为活动性增强和/或出现明显的刻板行为。

 

行为敏化不仅仅是一种动物行为学表现,中枢神经系统同时也存在神经敏化,涉及受体后信号传导系统和神经元的形态学和功能改变,也可称为神经可塑性。行为敏化的神经基础是药物和/或环境引起的长时程神经可塑性的改变,是神经敏化在行为学水平的表现。行为敏化也反映了药物的反复使用对中枢神经系统的兴奋强化,在药物成瘾中具有重要作用,因此行为敏化模型可以用来间接研究药物强化/奖赏效应的神经机制。

 

在合成卡西酮类的行为敏化实验中,甲卡西酮、MDPV及methylone都可以明显的增加大鼠或小鼠的自主运动,其中MDPV的效应强于甲卡西酮和methylone。FletcherPJ等的实验还证实每日给予大鼠一次1mg/kg的MDPV,连续给7天,MDPV增加的行为敏感效应大于阳性对照药物可卡因。在对mephedrone滥用性的研究中,RyanAGregg等发现mephedrone的两个对映体表现出了不同的滥用潜力:对5-羟色胺转运体敏感的S-mephedrone只引起大鼠温和的自主活动性,而对多巴胺转运体选择性更高的R-mephedrone则引起了更明显的自主活动性和奖赏效应。

 

合成卡西酮类还可以强化其他成瘾药物的行为敏化效应:FletcherPJ等的研究称预先给与MDMA可以增加可卡因引起的大鼠伏隔核胞外多巴胺浓度和自主活动性,MDMA可以强化可卡因的行为敏化效应;Berquist等的研究也同样发现,0.5mg/kgMDPV和2.0mg/kg4-MMC可以增强大鼠对可卡因的反应。

 

合成卡西酮类物质具有很强的精神兴奋作用,对人体的刺激作用被认为与可卡因、冰毒、MDMA等相近,在给使用者带来欣快感的同时也会引起中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统明显的副作用,包括发汗、心动过速、高血压、焦躁、偏执等。英国科学家在对1006名大学生进行调查中发现有20.3%的人(205人)曾经有过使用合成卡西酮类物质的经历;在有用药经历的205人中有56%的人出现了不同程度的不适症状:包括磨牙、妄想、鼻出血、呼吸道疼痛、视线模糊等等。一项爱尔兰的研究报告称滥用mephedrone的11个人都表现出了强烈的偏执;此外,还有关于某些合成卡西酮类物质引起强烈幻觉的报道。

 

目前很多关于合成卡西酮类的危害资料收集都是来自于使用者的描述或是临床观察,针对其急性和慢性毒性引起的健康风险,还需要进行系统性的实验研究。

 

作为全球流行的新型毒品,合成卡西酮类物质是一类与苯丙胺化学结构类似的精神兴奋性药物。该类物质主要作用于中枢神经系统的单胺类转运体,包括多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素。其药理作用机制的主流学说认为是通过抑制单胺类神经递质的重摄取,导致神经递质重新分布,下游神经元被持续刺激而上游神经元出现递质枯竭现象,最终出现相应临床现象及病理改变。对于合成卡西酮类物质的药理学研究主要集中在对其奖赏作用及成瘾性的探究,设计了颅内自我刺激实验、条件性位置偏好实验、药物辨别实验、自身给药实验及行为敏化等行为学实验,用于判断其成瘾性与依赖性。

 

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